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피리미딘 대사

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1. 개요

피리미딘 대사는 피리미딘의 생합성, 분해, 그리고 약물 요법과 관련된 생화학적 과정을 의미한다. 피리미딘은 CAD, DHODH, UMPS의 세 가지 유전자 산물에 의해 촉매되는 신생합성을 통해 생성되며, 최종적으로 이산화 탄소, 물, 요소로 분해된다. 피리미딘 대사 조절은 다발성 경화증, 류머티스 관절염, 건선성 관절염 등의 치료에 활용되며, 생명 기원 연구에서도 중요한 역할을 한다.

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피리미딘 대사
개요
다른 이름피리미딘 생합성, 피리미딘 뉴클레오타이드 대사
설명피리미딘 뉴클레오타이드를 합성하거나 분해하는 생화학적 경로의 집합이다.
관련 질병
관련 질병유전성 오로트산뇨증
레스-니한 증후군
퓨린 뉴클레오사이드 포스포릴레이스 결핍
디히드로피리미딘 탈수소효소 결핍
경로
해당 경로드 노보 합성
피리미딘 염기 복구
피리미딘 뉴클레오타이드 분해

2. 피리미딘의 신생합성

피리미딘 신생합성(De Novo)은 CAD, DHODH, UMPS의 세 가지 유전자 산물에 의해 촉매된다. CAD는 카바모일 인산 합성효소 II, 아스파르트산 카바모일트랜스퍼레이스, 다이하이드로오로테이스를 포함하는 다기능성 효소이다. 다이하이드로오로트산 탈수소효소(DHODH)는 단일 기능을 수행하며 미토콘드리아에 위치한다. 유리딘 일인산 합성효소(UMPS)는 오로트산 포스포리보실트랜스퍼레이스(OPRT)와 오로티딘 일인산 탈카복실화효소(OMPDC)로 구성된 이기능성 효소이다. CAD와 UMPS는 미토콘드리아 주변 세포질에 존재한다.[16]

균류에는 CAD와 유사한 단백질이 존재하지만, 다이하이드로오로테이스 기능이 없어 다른 단백질이 두 번째 단계를 촉매한다. 다른 생물(세균, 고균, 진핵생물)에서는 처음 세 단계가 세 가지 다른 효소에 의해 수행된다.[17]

2. 1. 신생합성 과정

피리미딘 신생합성은 CAD, DHODH, UMPS의 세 가지 유전자 산물에 의해 촉매된다. 이 과정의 처음 세 가지 효소는 동일한 유전자에 의해 암호화되는 카바모일 인산 합성효소 II, 아스파르트산 카바모일트랜스퍼레이스, 다이하이드로오로테이스로 삼기능성 다중 도메인 효소인 CAD를 구성한다. CAD와 유리딘 일인산 합성효소(UMPS)와 달리 다이하이드로오로트산 탈수소효소(DHODH)는 단기능성 효소이며, 미토콘드리아에 존재한다. 유리딘 일인산 합성효소는 오로트산 포스포리보실트랜스퍼레이스(OPRT)와 오로티딘 일인산 탈카복실화효소(OMPDC)로 구성된 이기능성 효소이다. CAD와 유리딘 일인산 합성효소는 미토콘드리아 주변 세포질에 존재한다.[16] 균류에는 비슷한 단백질이 존재하지만 다이하이드로오로테이스 기능이 없으며, 다른 단백질이 두 번째 단계를 촉매한다.

다른 생물(세균, 고균 및 다른 진핵생물)에서는 처음 세 단계는 세 개의 각각 다른 효소들에 의해 촉매된다.[17]

단계효소생성물설명
1카바모일 인산 합성효소 II[12]카바모일 인산이 단계는 동물에서 피리미딘 생합성의 조절 단계이다.
2아스파르트산 트랜스카바모일레이스[12]카바모일 아스파르트산인산기는 아스파르트산으로 대체된다. 이 단계는 세균에서 피리미딘 생합성의 조절 단계이다.
3다이하이드로오로테이스[12]4,5-다이하이드로오로트산고리 형성 및 탈수.
4다이하이드로오로트산 탈수소효소[13] (피리미딘 신생합성 과정의 유일한 미토콘드리아 효소)오로트산그런 다음 다이하이드로오로트산은 미토콘드리아로 들어가서 수소가 제거되고 산화된다. 이 단계는 피리미딘 고리의 생합성에서 유일하게 미토콘드리아 내에서 일어나는 단계이다.
5오로트산 포스포리보실트랜스퍼레이스[14]오로티딘 일인산포스포리보실 피로인산(PRPP)은 리보실기를 공여한다.
6오로티딘 일인산 탈카복실화효소[14]유리딘 일인산탈카복실화
7유리딘-사이티딘 키네이스 2[15]유리딘 이인산인산화. ATP가 사용된다.
8뉴클레오사이드-이인산 키네이스유리딘 삼인산인산화. ATP가 사용된다.
9CTP 합성효소사이티딘 삼인산글루타민과 ATP가 사용된다.


2. 2. 피리미딘 뉴클레오타이드 생합성의 조절

동물에서 음성 피드백 조절을 통해, 최종 생성물인 유리딘 삼인산(UTP) 및 유리딘 이인산(UDP)은 CAD가 반응을 촉매하는 것을 억제한다. 반대로 포스포리보실 피로인산(PRPP)과 아데노신 삼인산(ATP)은 효소의 활성을 증가시키는 양성 효과인자로 작용한다.[18]

3. 피리미딘의 분해

피리미딘은 궁극적으로 분해되어 이산화 탄소(CO2), (H2O), 요소로 분해된다. 사이토신은 우라실로 분해될 수 있으며, 우라실은 N-카바모일-β-알라닌으로 분해될 수 있고, 그 다음에 β-유레이도프로피오네이스에 의해 베타-알라닌, CO2, 암모니아로 분해될 수 있다. 티민은 β-아미노아이소부티르산으로 분해되며, 이는 다시 중간 생성물로 분해되어 결국 시트르산 회로로 이어진다.

β-아미노아이소부티르산은 DNA 회전율의 대략적인 지표로 작용한다.[8][19]

4. 약물 요법

피리미딘 대사를 약리학적으로 조절하는 것은 치료적 용도로 이용된다.

피리미딘 합성 저해제는 다발성 경화증 뿐만 아니라 중증 류머티스 관절염 및 건선성 관절염에도 사용된다. 피리미딘 합성 저해제의 예로는 레플루노마이드 및 테리플루노마이드가 있다.[10]

5. 생명 기원과 피리미딘

생명이 어떻게 생겨났는지 이해하려면, 그럴듯한 생명 기원 조건에서 생명의 주요 구성 요소를 형성할 수 있는 화학적 경로에 대한 지식이 필요하다. RNA 세계 가설은 원시 수프에 자유롭게 떠다니는 피리미딘 및 퓨린 리보뉴클레오타이드가 존재했으며, 이들이 일련으로 결합하여 RNA를 형성하는 기본적인 분자라고 주장한다. RNA와 같은 복잡한 분자는 반응성이 물리화학적 과정에 의해 지배되는 비교적 작은 분자에서 나타났음에 틀림없다. RNA는 피리미딘퓨린 뉴클레오타이드로 구성되어 있으며, 이 두 가지는 모두 신뢰할 수 있는 정보 전달, 즉 자연 선택과 다윈식 진화에 필수적이다. Becker et al.은 습윤-건조 주기에 의해서만 구동되는 작은 분자와 리보스로부터 피리미딘 뉴클레오사이드를 어떻게 합성할 수 있는지 보여주었다.[11]

참조

[1] 논문 Role of pH in Regulating Cancer Pyrimidine Synthesis 2022-07-06
[2] 웹사이트 Entrez Gene: CAD carbamoyl-phosphate synthetase 2, aspartate transcarbamylase, and dihydroorotase https://www.ncbi.nlm[...]
[3] 웹사이트 Entrez Gene: DHODH dihydroorotate dehydrogenase https://www.ncbi.nlm[...]
[4] 웹사이트 Entrez Gene: UMPS uridine monophosphate synthetase https://www.ncbi.nlm[...]
[5] 웹사이트 Entrez Gene: UCK2 uridine-cytidine kinase 2 https://www.ncbi.nlm[...]
[6] 논문 Higher order structures in purine and pyrimidine metabolism 2017-03
[7] 논문 Pyrimidine Metabolism: Dynamic and Versatile Pathways in Pathogens and Cellular Development 2015-05
[8] 논문 Beta-aminoisobutyric acid, a new probe for the metabolism of DNA and RNA in normal and tumorous tissue 1974-06
[9] 논문 Pyrimidine nucleotide biosynthesis in animals: genes, enzymes, and regulation of UMP biosynthesis 1980-06
[10] 논문 Role of pH in Regulating Cancer Pyrimidine Synthesis 2022-07-06
[11] 논문 Unified prebiotically plausible synthesis of pyrimidine and purine RNA ribonucleotides 2019-10
[12] 웹인용 Entrez Gene: CAD carbamoyl-phosphate synthetase 2, aspartate transcarbamylase, and dihydroorotase https://www.ncbi.nlm[...]
[13] 웹인용 Entrez Gene: DHODH dihydroorotate dehydrogenase https://www.ncbi.nlm[...]
[14] 웹인용 Entrez Gene: UMPS uridine monophosphate synthetase https://www.ncbi.nlm[...]
[15] 웹인용 Entrez Gene: UCK2 uridine-cytidine kinase 2 https://www.ncbi.nlm[...]
[16] 논문 Higher order structures in purine and pyrimidine metabolism 2017-03
[17] 논문 Pyrimidine Metabolism: Dynamic and Versatile Pathways in Pathogens and Cellular Development 2015-05-08
[18] 논문 Pyrimidine Nucleotide Biosynthesis in Animals: Genes, Enzymes, and Regulation of UMP Biosynthesis 1980-06
[19] 논문 Beta-aminoisobutyric acid, a new probe for the metabolism of DNA and RNA in normal and tumorous tissue https://archive.org/[...]



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